Analiza łańcucha dostaw szczepionek Pfizer/BioNTech i Moderna przeciwko COVID-19
49 min read

Analiza łańcucha dostaw szczepionek Pfizer/BioNTech i Moderna przeciwko COVID-19

Poniższy tekst przedstawia technologię wytwarzania nowoczesnych szczepionek mRNA oraz analizę łańcucha dostawców, których produkty i ekspertyza są niezbędne do ich tworzenia.

Oryginał atorstwa Jonasa Neuberta dostępny tutaj. Współautorką fragmentów tego postu jest Cornelia Scheitz. Jego niemieckie tłumaczenie opracował Noah Leidinger. Ostatnia aktualizacja: 7 lutego 2021 r.

Wystarczył doskonały i szeroko udostępniany artykuł Berta Huberta na temat reverse engineering (inżynieria odwrotna) kodu źródłowego szczepionki Pfizer-BioNTech przeciwko SARS-CoV-2, aby z dnia na dzień setki programistów i innych typów z Doliny Krzemowej nagle zmieniły się w domorosłych ekspertów od szczepionek! A na poważnie: ten artykuł zawiera wyjaśnienie działania liczącego 4284 pary zasad mRNA znajdującego się wewnątrz szczepionki Pfizer-BioNTech przeciwko COVID-19 dla tych, którzy lepiej znają się na oprogramowaniu niż na biologii molekularnej.

Artykuł Berta dotyczy przede wszystkim biologii szczepionki, jej wpływu na wirusa i działania w organizmie człowieka, ale jest w nim też jedno zdanie na temat produkcji szczepionek:

„Na samym początku procesu produkcji szczepionki ktoś przesłał ten kod do drukarki DNA (sic!), która następnie przetworzyła znajdujące się na dysku bajty w rzeczywiste cząsteczki DNA”.

Zdanie jest zilustrowane zdjęciem urządzenia CodexDNA BioXP, które jest reklamowane jako potrafiące wytwarzać „niestandardowe fragmenty DNA liczące do 7000 par zasad”. Może mamy do czynienia z kolejną rewolucja produkcji rozproszonej? Tym razem opartą nie na drukarkach 3D i plastikowych widżetach, tylko na drukarkach DNA, które będą wytwarzać szczepionki na COVID-19 w naszych garażach?

Na początek zła wiadomość: w najbliższej przyszłości nikt nie będzie produkował szczepionek mRNA w swoim garażu.

Poniższy tekst stanowi zbiór zapisków, które zrobiłem badając proces produkcji i dystrybucji dwóch nowych szczepionek, które w ostatnich tygodniach znalazły się we wszystkich serwisach informacyjnych – a także w ramionach coraz większej liczby ludzi. Zacząłem czytać o mRNA, ale szybko zorientowałem się, że zbaczam na inne tematy, jak np. szklane fiolki czy urządzenia do rejestrowania temperatury.

Tekst powstał w kilka wieczorów na początku stycznia 2021 roku. Dotyczy dwóch szczepionek dopuszczonych do dystrybucji w Stanach Zjednoczonych w chwili jego pisania: firmy Pfizer-BioNTech i firmy Moderna. Kilka innych szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 jest na różnych etapach badań klinicznych. Prawdopodobnie w pewnych aspektach są one podobne do tych opisanych w tym tekście, a w pewnych się od nich różnią.

Jest mało prawdopodobne, że nie popełniłem tu żadnych błędów. Poprawki i sugestie będą mile widziane – proszę o ich przesyłanie na adres jn@jonasneubert.com.

Source/attribution: U.S. Navy Photo by Elaine Heirigs, NHC/NMRTC Lemoore public affairs/Released, https://www.flickr.com/photos/navymedicine/50755819886/

Źródło: Marynarka Stanów Zjednoczonych, Zdjęcie: Elaine Heirigs, NHC/NMRTC Wydział spraw publicznych Lemoore/Publikacja, https://www.flickr.com/photos/navymedicine/50755819886/

Lista składników

Lista składników, czyli w żargonie inżynieryjnym „specyfikacja materiałowa”, stanowi dobry punkt wyjścia do zrozumienia łańcucha dostaw dowolnego produktu. Listy składników szczepionek Pfizer-BioNTech i Moderna są publicznie dostępne i były szeroko komentowane.

Szczepionka Pfizer-BioNTech jest znana także pod swoją nazwą kodową „BNT162b2”, jako zastrzeżony znak handlowy „Comirnaty”, a także pod międzynarodową, niezastrzeżoną nazwą „Tozinameran”. Listę składników można znaleźć w materiałach informacyjnych dostępnych na stronach produktu dla poszczególnych krajów, pod adresem www.cvdvaccine.com lub na stronach rządowych, na przykład brytyjskiej agencji MHRA. Istnieje też odpowiednia strona w Wikipedii.

Szczepionka Moderna jest również znana pod nazwą „mRNA-1273”, ale, jak się wydaje, nie występuje pod inną marką niż „Moderna COVID-19 Vaccine”, która widnieje na etykiecie produktu. Listę składników można znaleźć w karcie informacyjnej dopuszczenia do stosowania w sytuacji wyjątkowej na stronie firmy Moderna lub w tych notatkach ze spotkania komitetu FDA. Również na temat tej szczepionki istnieje wpis w Wikipedii.

Niektóre składniki szczepionek są wspólne dla obydwu z nich, ale nie wszystkie. Poniższa tabela przedstawia moją próbę posortowania dostępnych informacji i porównania obu szczepionek.

Pfizer-BioNTech Moderna
Substancja czynna
Comirnaty mRNA
mRNA-1273 mRNA
Lipidy (tłuszcze)
Cholesterol
1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina (DSPC)
((4-hydroksybutylo)azanediyl)bis(heksano-6,1-diyl)bis(2-dekanian heksylu) (ALC-3015)
2-[(glikol polietylenowy)-2000]-N,N-ditetradecyloacetamid (ALC-0159)
Lipid SM-102
glikol 1,2-dimirystylo-rac-glicero-3-metoksypolietylenowy o masie cząsteczkowej 2000 (PEG2000-DMG)
Bufor
chlorek potasu
jednozasadowy fosforan potasu
chlorek sodu
dwuzasadowy fosforan sodu dwuwodny
trometamina (tris(hydroksymetylo)aminometan)
chlorowodorek trometaminy
kwas octowy
octan sodu
woda
Inne
sacharoza

W uzupełnieniu do zawartości fiolki, na krótko przed zastosowaniem, szczepionkę Pfizer-BioNTech należy rozcieńczyć chlorkiem sodu (więcej na ten temat poniżej). Szczepionka Moderna nie wymaga tego rodzaju „samodzielnego przygotowania” na żadnym etapie.

Skoro znamy już wszystkie składniki, wybierzmy się na zakupy.

Zastrzeżenie: nie należy przeprowadzać reakcji chemicznych ani przygotowywać farmaceutyków nie posiadając odpowiedniego przeszkolenia w zakresie BHP oraz wyposażenia bezpieczeństwa. Poniżej załączam linki do sklepów internetowych, ale warto pamiętać, że sklepy te sprzedają swoje produkty „wyłącznie do celów badawczych” i przed przyjęciem zamówienia weryfikują przynależność klienta do organizacji naukowej.

mRNA

Aby wytworzyć RNA, trzeba zacząć od wytworzenia DNA. Ma to sens, jeśli zna się podstawowy dogmat biologii molekularnej, który dla celów tego artykułu można uprościć do następującego stwierdzenia: „DNA wytwarza RNA, RNA wytwarza białko”. Wytwarzanie DNA to znany, stabilny proces, który składa się z trzech etapów:

1. Tworzenie: trzeba przeprowadzić syntezę niewielkiej liczby kopii potrzebnego DNA – w jakiś sposób. Są firmy, które handlują takimi rzeczami, na przykład Twist Bioscience, mieszcząca się przy tej samej ulicy, co moje mieszkanie, gdy mieszkałem w San Francisco, albo Integrated DNA Technologies w Coralville, w stanie Iowa.

2. Kopiowanie:

1. za pomocą elektroporacji, czyli traktując DNA prądem, umieścić je w organizmie Bogu ducha winnych bakterii E. coli. Escherichia coli to maleńki organizm wyposażony w całą maszynerię niezbędną do tworzenia kopii danej sekwencji DNA.

2. Bakterie należy umieścić w komorze wzrostowej ze stali nierdzewnej pełnej składników odżywczych i pozwolić im się rozmnażać przez cztery dni.

3. Opróżnić naczynie, zabić bakterie i przeprowadzić ekstrakcję DNA. W zależności od objętości komory wzrostowej, etapy od 2.1 do 2.3 mogą zająć tydzień lub dłużej.

3. Weryfikacja: trzeba wykonać kilka testów, które potwierdzą, że otrzymane DNA to DNA, które chcieliśmy uzyskać. Nie ma potrzeby żebym wyjaśniał, na czym polegają testy na obecność konkretnych sekwencji DNA – dowiedzieliście się tego dziewięć miesięcy temu, czytając o działaniu testów na COVID-19.

W ten sposób otrzymujemy kilka gramów DNA, a potrzebujemy kilku worków mRNA. mRNA jest najszerzej dyskutowanym składnikiem szczepionki z trzech powodów:

  1. mRNA jest substancją aktywną szczepionki.
  2. To pierwszy przypadek zatwierdzenia do stosowania szczepionki mRNA, która jest obecnie produkowana na dużą skalę.
  3. Zarówno umiejętności potrzebne do produkowania mRNA na dużą skalę jak i związany z tym procesem łańcuch dostaw są nowe. 1 Proces konwersji DNA na mRNA w żywych komórkach jest dobrze poznany. Jednak przeprowadzenie go w zakładzie produkcyjnym i na dużą skalę, w wyniku czego otrzymamy RNA o długim okresie przydatności, wciąż jest przedmiotem prac rozwojowych. DNA łączy się z nukleotydami i polimerazą, a w niektórych przypadkach ze specjalnymi enzymami, które chronią mRNA. 2
  • Nukleotydy to surowe części składowe, służące do budowy mRNA.
  • Polimerazy odczytują DNA i dokonują przełożenia go na mRNA za pomocą nukleotydów.
  • Metoda ochrony mRNA przed degradacją w trakcie transkrypcji lub po jej zakończeniu.

Jak zauważa Bert w swoim artykule, aby układ odpornościowy nie atakował obcego mRNA, każdy uracyl (litera U w sekwencji RNA) zostaje zastąpiony 1-metylo-3′-pseudourydidylem (którego kanoniczna nazwa to N1-metylo-pseudourydyna). Należy pamiętać, że pseudouridylyl fonetycznie przypomina bardziej powszechną pseudourydynę, ale jest chemicznie zupełnie inny dzięki dodatkowi grupy metylowej. 3 1-metylo-3′-pseudourydidyl można kupić na przykład w TriLink i JenaBiosciences, ale zarówno BioNTech jak i Moderna prawdopodobnie mają licencję na tę cząsteczkę od Uniwersytetu Pensylwanii 4 i same ją wytwarzają.

Podmiana pseudourydidylu to sprytna sztuczka, która pozwala pozostać niezauważonym przez układ odpornościowy. Aby mRNA działało jako szczepionka, potrzeba jednak więcej pracy. mRNA nie jest zbyt stabilne, a w szczególności bardzo podatne na uszkodzenia na końcach. Jeśli zgubimy pierwsze i ostatnie słowo jakiegoś zdania, całe jego znaczenie może zostać utracone. To samo może się zdarzyć w tym przypadku, a wtedy szczepionka nie zadziała.

Aby chronić „początek” instrukcji mRNA, dodaje się kap 5’. Można to zrobić podczas transkrypcji, w ramach tego samego etapu procesu, w którym składana jest reszta mRNA, lub po transkrypcji, jako oddzielny etap procesu. Aby zrobić to podczas transkrypcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się analog kap 5’, który zostaje włączony do polimerazy, kiedy ta odczyta konkretną sekwencję inicjatorową. Tym analogiem dysponuje tylko jeden dostawca: TriLink, a także jego partner na rynek europejski - tebu-bio . Po etapie transkrypcji można to zrobić za pomocą kapu mRNA 2′-O-Metylotransferazy i enzymu do doczepiania kapu z wirusa krowianki (VCE). 5 Metoda dodawania kapu podczas transkrypcji jest na ogół odpowiedniejsza w przypadku procesów przemysłowych, ponieważ nie ma potrzeby dodatkowego oczyszczania po przeprowadzeniu procesu, poza tym jest ona szybsza, ponieważ przeprowadza się ją w jednym etapie. W informacji dla inwestorów z lipca 2020 r. firma BioNTech wspomina o stosowaniu kapu trinukleotydowego TriLink, stąd jest prawdopodobne, że stanowi on część metody wytwarzania zatwierdzonej szczepionki. W konsekwencji, analog kapu czyli VCE może podnosić koszty i stanowić wąskie gardło, jeśli jego produkcja nie zostanie odpowiednio zwiększona. 6

Aby chronić końcówkę mRNA, dodajemy do informacji ogon poli(A), kodując go w matrycy DNA lub używając polimerazy poli(A). Zarówno BioNTech jak i Moderna korzystają z szybszej i wygodnej metody z użyciem matrycy DNA.

Wszystkie składniki szczepionki poza mRNA to substancje pomocnicze, czyli takie, które mają w jakiś sposób pomóc przeprowadzić szczepionkę od zakładu produkcyjnego do ludzkiej komórki.

Lipidy

Lipidy to cząsteczki tłuszczowe. Każda z dwóch szczepionek zawiera cztery rodzaje lipidów: cholesterol, fosfatydylocholinę, jonizowalny lipid kationowy i fosfolipdy PEGylowane. W gotowej szczepionce lipidy utworzą otoczkę wokół mRNA, która będzie chronić mRNA przed nieprzyjaznym środowiskiem do czasu dotarcia do ludzkiej komórki. Zespół mRNA i lipidów nazywa się nanocząsteczką lipidową (LNP), ale w tej części skupiamy się na pochodzeniu surowców lipidowych.

Zarówno Pfizer-BioNTech jak i Moderna używają tych samych składników strukturalnych, które są już zatwierdzone w wielu lekach.

  • DSPC, pełna nazwa Distearylofosfatydylocholina lub 1,2-distearylo-sn-glicero-3-fosfocholina jest kluczowym składnikiem dwuwarstwy lipidowej, która chroni mRNA.
  • Cholesterol w sposób naturalny znajduje się w organizmie człowieka. W szczepionce stosuje się go do optymalizacji tworzenia liposomów i ich struktury.

Pozostałe dwa składniki lipidowe zostaną użyte do optymalizacji nanocząsteczek LNP pod kątem ich ładunku i jego dostarczenia 7 i stanowią nowość, lub są rzadko wykorzystywane w recepturach leków.

Kationowe, czyli dodatnio naładowane lipidy wiążą się z ujemnie naładowanym mRNA i pomagają je stabilizować podczas składania. Po przedostaniu się do komórki, odmienne środowisko pH komórki powoduje uwalnianie mRNA

  • Pfizer-BioNTech wykorzystuje lipid ALC-3015 opatentowany przez Acuitas Therapeutics, Inc. 8 i jest to w tej mieszaninie najliczniejszy lipid 9.
  • Moderna ma własną zastrzeżoną cząsteczkę o nazwie Lipid SM-102. Choć możliwe, że nie jest taka znów zastrzeżona, bo może być objęta patentem należącym do firmy Arbutus Biopharma. 10 Protokół III fazy badań klinicznych Moderny określa ją jako „heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl) (6-oxo-6-(undecyloxy)hexyl)amino)octanoate” i nazywa „zastrzeżonym lipidem jonizowalnym”. W 2018 r. naukowcy Moderny opublikowali pracę w czasopiśmie Cell, w której zaproponowali 10 nowych lipidów, z których SM-102, według tego tweeta, nosi numer 8. W pracy znajduje się rozdział poświęcony „syntezie” i materiały uzupełniające, dzięki którym ktoś mający większą wiedzę na te tematy niż ja być może będzie w stanie odtworzyć tę cząsteczkę. Wszyscy pozostali będą musieli ją kupić, na przykład w Organix Inc, po cenie 5000 USD/100 mg (aktualizacja: pierwotne łącze przestało działać, ale tutaj można zobaczyć kopię z 19 stycznia 2021 r. Fosfolipidy PEGylowane pomagają ustabilizować cząsteczkę LNP i chronić ją przed wczesnym wykryciem przez nasz układ odpornościowy. Dzięki nim LNP, a tym samym mRNA może dotrzeć do swojego celu).
  • Pfizer-BioNTech wykorzystuje ALC-0159.
  • Moderna wykorzystuje DMG-PEG 2000, czyli “1-monomethoxypolyethyleneglycol-2,3-dimyristylglycerol” z glikolem polietylenowym o średniej masie cząsteczkowej 2000. Można go kupić na przykład w Sigma Aldrich.

Receptura cząsteczki LNP stanowi klucz do szczepionki i jej skuteczności. Najprawdopodobniej to właśnie specyficzne połączenie lipidów daje nanocząsteczkom w szczepionce Moderny zdolność do ochrony mRNA przed degradacją w wyższych temperaturach (więcej na temat wymagań dotyczących temperatury można przeczytać poniżej).

Bufor

Kontrolowanie poziomu pH szczepionki jest ważne, ponieważ zbyt wysokie lub zbyt niskie wartości mogą zniszczyć substancję czynną. Termin „roztwór buforowy” odnosi się do substancji, która utrzymuje wartość pH roztworu na (niemal) stałym poziomie.

PBS (buforowana fosforanem sól fizjologiczna) jest powszechnie stosowanym buforem sporządzanym z zasadowego dihydratu fosforanu sodu, chlorku potasu, monozasadowego fosforanu potasu i chlorku sodu. Wystarczy jeszcze raz sprawdzić listę składników szczepionki Pfizer-BioNTech, żeby zauważyć, że są na niej wszystkie te składniki.

Połączenie trometaminy i chlorowodorku trometaminy, wymienione jako składnik szczepionki Moderna, jest powszechnie znane jako bufor tris. Octan sodu w połączeniu z kwasem octowym to kolejny bufor, a także składnik Moderny.

Wszystkie trzy rodzaje buforów są bardzo powszechne, a wpisane w wyszukiwarkę Google Scholar zwracają wyniki liczone w setkach tysięcy lub milionach. PBS to wydajny bufor ogólnego przeznaczenia, tris i octan sodu to nieco bardziej specyficzne substancje służące do buforowania kwasów nukleinowych. Ich dostępność na rynku jest bardzo duża, a koszt nieistotny w porównaniu do pozostałych składników. Naukowcy, którym bufor tris byłby potrzebny w laboratorium, kupiliby Tris Base (np. w Sigma Aldrich) do wymieszania z wodą i ustawiliby pH za pomocą HCl 11. W przypadku większych ilości lepsza mogłaby się okazać współpraca z producentem kontraktowym.

Cukier

Sacharoza to cząsteczka wchodząca w skład cukru spożywczego, czyli tego, który powstaje z trzciny cukrowej lub buraków cukrowych. Jej rola w szczepionce polega na ochronie innych składników przed uszkodzeniem podczas przechowywania w stanie zamrożonym. W obu szczepionkach jest to składnik, którego jest zdecydowanie najwięcej wagowo spośród składników niewodnych, na przykład zawartość sacharozy w Modernie to 87 mg/ml. Ciekawe, czy to oznacza, że szczepionka jest słodka w smaku.

Na koniec dodać wody i zamieszać. Żartuję – mieszać nie należy: we wskazówkach dla produktu Pfizer-BioNTech protokół mieszania mówi o szybkim obróceniu fiolki do góry nogami i z powrotem dziesięć razy. I nie martwcie się – nie zniszczycie w ten sposób cząsteczek LNP.

Teraz przyjrzyjmy się, jak powyższe składniki łączą się w produkt końcowy na skalę przemysłową.

Produkcja

Zarówno Pfizer-BioNTech, jak i Moderna posiadają po dwa w dużej mierze niezależne od siebie łańcuchy dostaw w Europie i Stanach Zjednoczonych. Ma to sens, bo w ten sposób maksymalizuje się wykorzystanie dostępnych zdolności produkcyjnych i zwiększa odporność na wszelkie zawirowania dzięki nadmiarowości. Newsletter Supply Lines Bloomberga zauważa, że uspokaja to też niektóre „protekcjonistyczne rządy, które chciałyby spętać współpracę międzynarodową zmierzając do sprawowania zwierzchnictwa nad łańcuchami dostaw”. W rzeczywistości „Ameryka nie eksportuje praktycznie niczego poza swoje granice” (jak mówi  niemiecka kanclerz Merkel) 12 a umowy na dostawy z producentami wyraźnie zabraniają wysyłania szczepionek z Europy do USA – na przykład umowa Moderny z firmą Lonza 13.

Droga składnika aktywnego od początku (synteza DNA) do końca (rozlanie do fiolek) trwa kilka tygodni. Na przykład pierwsza w historii partia szczepionki przeciwko COVID-19 została wysłana do amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) na badania kliniczne I fazy 42 dni po zakończeniu projektowania szczepionki 14 (ostatnie 14 z tych 42 dni zajęło oczekiwanie na zakończenie eksperymentu polegającego na próbie sterylności, o stałym czasie trwania).

Uwaga na temat relacji między BioNTech a Pfizer: BioNTech jest pierwotnym twórcą kilku kandydatów na szczepionkę przeciw COVID-19. W marcu 2020 r. BioNTech ogłosił współpracę z firmą Pfizer, obejmującą wspólne prowadzenie badań klinicznych potencjalnych szczepionek, opracowanie ostatecznej szczepionki i wszystkie pozostałe kroki zmierzające do globalnej dystrybucji, w tym produkcję, dystrybucję, finansowanie i marketing. 15 Pfizer posiada prawo do wprowadzania do obrotu i dystrybucji we wszystkich krajach na świecie z wyjątkiem trzech. 16 Te trzy wyjątki to: Niemcy i Turcja, gdzie BioNTech sam zajmuje się sprzedażą i dystrybucją, oraz Chiny, gdzie prawo do wprowadzania do obrotu ma Shanghai Fosun Pharma. 17 Pfizer i BioNTech dzielą się zyskami brutto wygenerowanymi poza Chinami po połowie. 18

Ciekawostka: siedziba BioNTech mieści się przy ulicy „An der Goldgrube 12”, co oznacza dosłownie „Przy kopalni złota 12”.

Produkcja DNA

Amerykański łańcuch dostaw Pfizera rozpoczyna się w St Louis w Missouri – gdzieś tam, w liczących ponad 23 000 m2 pomieszczeniach laboratoryjnych i produkcyjnych tej firmy bakterie E. coli ciężko pracują, klonując plazmidy DNA zgodnie z opisanym wyżej procesem. Powstałe w ten sposób DNA jest „oczyszczane w kilku etapach obejmujących oczyszczanie chromatograficzne i filtrację”. 19 W tym artykule w Washington Post proces Pfizera został opisany o wiele bardziej prozaicznie niż sam bym to potrafił, dlatego kilka razy powołam się na niego w tym i następnych rozdziałach.

Powstały w tym procesie jeden gram zamrożonego linearyzowanego DNA, pod warunkiem przejścia kontroli jakości, jest wysyłany do następnego zakładu. Jest to etap transportu, do którego Pfizer podobno używał czasem firmowego odrzutowca albo helikoptera (według artykułu w Washington Post).

Moderna zleca produkcję DNA szwajcarskiej firmie Lonza. 20 Lonza realizuje też kolejny etap, polegający na tworzeniu RNA z DNA, który Pfizer przeprowadza w oddzielnych zakładach (zob. poniżej).

W okresie między podpisaniem umowy z Moderną w maju 2020 r. a styczniem 2021 r. Lonza zbudowała cztery identyczne nowe linie produkcyjne. 21 Jedna z nich znajduje się w Portsmouth w stanie New Hampshire i rozpoczęła produkcję w lipcu. Trzy linie zostały zainstalowane we wcześniej pustym budynku w pobliżu siedziby Lonzy w Visp w Szwajcarii i 29 grudnia 2020 r. podobno były w trakcie uruchamiania. Według deklaracji, w Visp ma być wytwarzane RNA na 800 000 dawek dziennie. Zgodnie z umową Moderny z Lonzą, szczepionka wyprodukowana w zakładzie w Visp lub w jakimkolwiek innym miejscu poza Stanami Zjednoczonymi nigdy nie zostanie wysłana do Stanów Zjednoczonych.

Od 2018 roku Moderna prowadzi „dwukondygnacyjny zakład produkcyjny wielkości boiska piłkarskiego” w Norwood w stanie Massachusetts, gdzie podobno wyprodukowano mRNA do wszystkich wcześniejszych badań klinicznych Moderny. 22

Produkcja mRNA

Aby przekształcić kilka gramów DNA w – dosłownie – kilka worków mRNA, DNA jest teraz łączone z nukleotydami i polimerazą, tak jak opisano to kilka rozdziałów temu, w rozdziale dotyczącym składników szczepionki. W praktyce wymaga to wstawienia wszystkich trzech komponentów (plus materiałów pomocniczych, takich jak woda) do bioreaktora, w którym może nastąpić reakcja transkrypcji. Osoby opracowujące ten etap produkcji decydują, które składniki mają być dodawane do bioreaktora w jakim tempie (a także które mają być w nim od początku), w jaki sposób całość ma zostać wymieszana (wstrząsanie? mieszanie?) i określają inne podobne parametry. Tradycyjnie bioreaktory mają postać zbiorników ze stali nierdzewnej z otworami pod wloty, wyloty i czujniki. Coraz popularniejsze są bioreaktory jednorazowe, ze względu na takie korzyści, jak brak ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego między różnymi partiami materiału. Po wystąpieniu reakcji następuje usuwanie pozostałości surowców i oczyszczanie, w wyniku czego otrzymujemy czyste mRNA. Jest to ukończona substancja aktywna – pierwsza pozycja z naszej listy składników.

W przypadku firmy Pfizer, DNA z St. Louis jest wysyłane do innego zakładu Pfizera w Andover w stanie Massachusetts lub do firmy BioNTech w Niemczech, w celu przekształcenia go w mRNA. We wspomnianym artykule w Washington Post jest mowa o zamrażaniu uzyskanego mRNA w workach „wielkości dużej torby na zakupy”. 23 Wydaje się rozsądnym założenie, że worki te to w rzeczywistości jednorazowe bioreaktory, w których mRNA zostało wyprodukowane. Firma Sartorius Stedim Biotech z siedzibą we Francji jest dostawcą BioNTechu 24 i reklamuje swoje worki Flexsafe RM Bags (dostępne w pojemnościach do 200 litrów) do wykorzystania w produkcji szczepionek, więc można się domyślać, że wykorzystywane przez Pfizera torby to coś w tym stylu.

Oczyszczaniem i ostatecznym zagęszczaniem mRNA wytwarzanego przez BioNTech zajmuje się Rentschler Biopharma z siedzibą w Laupheim w Niemczech. 25 Firma Rentschler ma swoją spółkę zależną w Milford w stanie Massachusetts, ale w komunikacie prasowym wspomniano tylko o współpracy z BioNTech w Laupheim, a nie z Pfizerem w Milford. Pfizer i Lonza mogą przeprowadzać oba etapy we własnym zakresie (w Andover, Portsmouth i Visp), a może po prostu nie znalazłem informacji o zawartych przez nie umowach z partnerami.

Produkcji mRNA nigdy nie prowadzono w ilościach, jakie są potrzebne do produkcji szczepionek na COVID-19. W rezultacie ten etap uznaje się za ryzykowny z punktu widzenia łańcucha dostaw. Jeśli chodzi o materiały, dostępność niektórych enzymów potrzebnych do doczepiania kapu do mRNA jest ograniczona. 26 Jeśli chodzi o infrastrukturę, jeszcze kilka miesięcy temu wyspecjalizowane zakłady i pracownicy zajmowali się jedynie obsługą niewielkich ilości do celów badawczych. 27

Produkcja lipidów

Pfizer pozyskuje wszystkie cztery składniki lipidowe od mającej siedzibę w Wielkiej Brytanii firmy Croda International. Informacja prasowa sugeruje, że produkcją zajmie się niedawno przejęta spółka zależna Avanti Polar Lipids z siedzibą w Alabaster w stanie Alabama.

Moderna pozyskuje wszystkie składniki lipidowe od niemieckiej firmy CordenPharma. 28 Do produkcji lipidów na potrzeby Moderny został przygotowany jeden zakład w Boulder w stanie Colorado, który został niedawno rozbudowany i może dziś produkować 400 kg na partię 29, oraz dwa zakłady w Liestal, w Szwajcarii i Chenôve, we Francji.

Składanie nanocząsteczek lipidowych (LNP)

A oto i wąskie gardło produkcji szczepionek mRNA! Moment łączenia mRNA z lipidami (zob. poprzednie rozdziały). Łączyć lipidy i mRNA w nanocząsteczkę lipidową (LNP) potrafi prawdopodobnie zaledwie kilkaset osób na całym świecie. A służące do tego maszyny to może wcale nie maszyny, tylko jednorazowe konfiguracje laboratoryjne podobne do tej opisanej w tym artykule w Wall Street Journal.

Problem jest tu następujący: jak sprawić, żeby cztery lipidy i mRNA połączyły się tak, żeby wokół LNP powstała ochronna kula – i to w sposób powtarzalny? Nie można po prostu wrzucić wszystkich tych składników do blendera i włączyć program do smoothie. To znaczy można, ale otrzymalibyśmy bardzo dziwne smoothie, a nie nanocząsteczki lipidowe z wkładem z mRNA. Istotą jest tu precyzyjna kontrola wielkości cząsteczek, precyzyjna kontrola natężenia przepływów i prawdopodobnie precyzyjna kontrola wielu innych parametrów.

Poświęcona szczepionce infografika Pfizera z lipca 2020 r. wyjaśnia, że produkcja LNP składa się z „szeregu etapów, w tym mieszania uderzeniowego strumieniowego i mieszania specjalistycznego”. Dobór sformułowań w przypadku pierwszego rodzaju mieszania w tym zdaniu jest dość specyficzny i prowadzi do firmy Knauer (z siedzibą w Berlinie, liczba pracowników - 135), która w grudniu 2020 r. ogłosiła, że poszerza swoją działalność o wykonywanie mieszania uderzeniowego strumieniowego przy produkcji nanocząsteczek płynnych 30 i która jest wymieniana przez BioNTech jako „firma partnerska w pracach nad szczepionką przeciwko COVID-19”. 31

„Mieszanie specjalistyczne” wspomniane w arkuszu informacyjnym Pfizera to najprawdopodobniej jakaś technika mikroprzepływowa. Na tym filmiku na Youtube można zobaczyć urządzenie mikroprzepływowe do składania cząsteczek LNP produkowane przez firmę Precision Nanosystems w kanadyjskim Vancouver. Nie ma źródeł wskazujących, że Pfizer-BioNTech czy Moderna stosują to konkretne urządzenie, ale to, które stosują, prawdopodobnie wygląda podobnie. Treści edukacyjne na stronie internetowej Precision Nanosystems są również warte obejrzenia, jeśli ktoś chciałby dowiedzieć się więcej na temat tego procesu.

Wygląda na to, że Vancouver w Kolumbii Brytyjskiej jest centrum wiedzy na temat cząsteczek LNP na skalę światową. Oprócz wymienionego Precision Nanotech, w Vancouver mieści się też siedziba firm Transferra Nanosciences i Acuitas Therapeutics. Transferra została w 2016 r. przejęta przez niemiecką megakorporację chemiczną Evonik32, ale wydaje się, że firma ta nie jest zaangażowana w żadne działania związane ze szczepionką przeciw COVID-19. Z kolei Acuitas jest jedną z dwóch firm, którym przypisuje się opracowanie LNP (i procesu jej składania) dla szczepionki Pfizer-BioNTech. 33 Do Vancouver nie trafia jednak żadne mRNA – proces odbywa się wewnętrznie, w zakładach Pfizer i BioNTech. We wspomnianym wcześniej artykule w Washington Post czytamy, że w listopadzie 2020 r. etap produkcji LNP w Kalamazoo stanowił wąskie gardło amerykańskiego łańcucha dostaw.

Klosterneuburg pod Wiedniem w Austrii to drugie światowe centrum doskonałości, jeśli chodzi o cząsteczki LNP. To tutaj mieści się firma Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH, która jest bohaterem wspomnianego wcześniej artykułu w Wall Street Journal. Według tego artykułu, w listopadzie 2020 r. trwał transfer technologii mający na celu zwiększenie skali realizacji procesu Polymun wewnętrznie w Pfizerze i/lub BioNTech. Nie podano, czy firma Polymun realizuje etap produkcji w Austrii, czy też, podobnie jak Acuitas, „tylko” dostarczyła swój know-how. Nie jest też dla mnie jasne, jaki dokładnie związek ma wkład firmy Polymun w szczepionkę Pfizer-BioNTech z firmą Acuitas.

Moderna ma swój wewnętrzny proces produkcji cząsteczek LNP 34 i najwyraźniej niespecjalnie utrzymuje kontakt z mediami, bo nie udało mi się odnaleźć żadnych informacji. Najprawdopodobniej tym etapem zajmuje się dla Moderny producent kontraktowy Lonza.

Receptura i rozlewanie do fiolek

Pozyskanie cząsteczek LNP zawierających mRNA i lipidy zostało omówione wyżej, natomiast pozostałe składniki są generyczne i jest ich na tyle dużo, że nie zasługują na własny rozdział.

Pozostałe etapy produkcji samej szczepionki to „receptura”, w ramach której cząsteczki LNP, bufory i sacharoza są łączone, oraz „fill-and-finish” – termin używany w branży farmaceutycznej na rozlewanie do fiolek, etykietowanie i pakowanie. Brzmi prosto, ale warto pamiętać, że na tym etapie procesu mamy do czynienia z nanocząsteczkami lipidowymi, które lubią być przechowywane w stanie zamrożonym, a jak wiadomo zamrożone płyny nie bardzo chcą się wymieszać.

W Stanach Zjednoczonych Pfizer wykonuje te ostatnie etapy tylko w Kalamazoo w stanie Michigan, gdzie firma ma kampus składający się z 80 budynków. W Kalamazoo funkcjonują dwie linie rozlewnicze, z których jedna ma wydajność 600 fiolek na minutę. Kalamazoo to także lokalizacja „farmy zamrażarek”, na której Pfizer przechowywał szczepionki wyprodukowane przed wydaniem pozwolenia na użycie w sytuacji wyjątkowej, które zezwoliło na ich dystrybucję.

W Europie BioNTech i Pfizer mają własne zakłady i współpracują z coraz większą liczbą producentów kontraktowych i innych partnerów. 2 lutego BioNTech opublikował tę informację prasową, w której wspomina o 13 partnerach produkcyjnych, choć nie jest jasne, ilu z nich pracuje przy rozlewaniu szczepionki do fiolek. Publicznie wspomniano o następujących partnerach i lokalizacjach:

  • Zakład firmy Pfizer w Puurs w Belgii był pierwszym działającym zakładem, w którym rozlewano szczepionkę do fiolek, w europejskiej sieci Pfizer-BioNTech.
  • BioNTech ma też własne zakłady produkcyjne w Moguncji i Idar-Oberstein. Nie znalazłem żadnego źródła, które potwierdzałoby, czy prowadzi się tam rozlewanie do fiolek.
  • We wrześniu 2020 r. BioNTech nabył działający zakład produkcyjny (z 300 pracownikami) w Marburgu w Niemczech od firmy Novartis i ogłosił, że oznacza to zwiększenie rocznej produkcji o 750 milionów dawek (z łącznej liczby 2 miliardów dawek przypadającej na Pfizera i BioNTech) począwszy od lutego 2021 r. 35
  • Firma Dermapharm ma umowę na rozlewanie szczepionki w swoim zakładzie w Brehnie niedaleko Lipska. 36
  • Szwajcarska firma Siegfried planuje rozpocząć produkcję w Hameln w Niemczech w połowie 2021 r. 37
  • W Halle w Niemczech, gdzie mieści się amerykańska firma medyczna Baxter, od grudnia 2020 r. prowadzone są próbne uruchomienia a produkcja ma się rozpocząć 5 lutego 2021 r. 38
  • 26 stycznia 2021 r. firma Sanofi ogłosiła, że zamierza zająć się rozlewaniem szczepionki Pfizer-BioNTech w swoim zakładzie we Frankfurcie w Niemczech począwszy od sierpnia 2021 r. 39
  • 29 stycznia 2021 r. firma Novartis zapowiedziała jeszcze nie podpisaną umowę z Pfizer-BioNTech, która może doprowadzić do rozpoczęcia produkcji w jej zakładzie w Stein am Rhein w Szwajcarii, w nieustalonych jeszcze ilościach, w drugim kwartale 2021 r. 40 Nie mając partnera w postaci międzynarodowej megakorporacji jak Pfizer, Moderna zleciła realizację tych samych etapów producentowi kontraktowemu Catalent w USA 41 oraz Laboratorios Farmacéuticos Rovi w Madrycie w Hiszpanii, w odniesieniu do całości popytu spoza Stanów Zjednoczonych. 42 30 grudnia 2020 r. Moderna podpisała dodatkową umowę ze szwedzką firmą Recipharm na rozlewanie szczepionki w zakładzie Recipharm w Monts we Francji, od „początku 2021 roku”. 43

A tu jeszcze kilka informacji dotyczących procesu napełniania (fill-and-finish): producenci kontraktowi BioNTech instalują urządzenia kontrolne niemieckiego producenta Seidenader. Firma Catalent opublikowała krótkie filmiki ze swojej linii do rozlewania szczepionki Moderny na Twitterze tutaj i tutaj.

Pakowanie

Pięć dawek szczepionki Pfizer-BioNTech o pojemności 0,3 ml jest łączonych w jedną fiolkę. Media donoszą, że fiolki często zawierają większą ilość szczepionki, a amerykańskie i unijne organy regulacyjne zachęcają, aby w miarę możliwości podawać dodatkowe dawki z fiolki. 44 45 Na jednej tacce mieści się 195 fiolek, a niestandardowe pudełko transportowe mieści do pięciu tacek (a więc zawiera wtedy 4875 dawek). 46

Fiolki ze szczepionką Moderny mieszczą w sobie po 10 dawek po 0,5 ml każda. Moderna umieszcza 10 fiolek w jednym kartonie i 12 kartonów w skrzynce. Na jednej palecie wysyłkowej można ustawić do 192 skrzynek (a więc jedna taka paleta może pomieścić 230 400 dawek). 47

Globalna dystrybucja

Z poprzednich rozdziałów wiemy już, że przez cały proces dystrybucji, od momentu napełnienia aż do miejsca wykorzystania, szczepionka znajduje się w fiolkach wielodawkowych. Inaczej niż w przypadku wielu innych produktów, które są wysyłane od producenta w ilościach hurtowych i dzielone na jednostki nadające się do sprzedaży bliżej punktu sprzedaży czy udzielenia świadczenia zdrowotnego.

To, z jakiego miejsca produkcji będzie pochodzić szczepionka, zależy od docelowego kraju, w którym ma zostać wykorzystana, przy czym w łańcuchach dostaw zarówno Pfizer-BioNTech jak i Moderny obowiązuje podstawowe rozróżnienie na Stany Zjednoczone i pozostałe kraje. Wydaje się prawdopodobne, że te łańcuchy dostaw będą się dalej rozgałęziać lub dzielić, ponieważ coraz więcej krajów posiadających odpowiedni przemysł lokalny zezwala na stosowanie szczepionek.

Pozostaje jeszcze wyzwanie polegające na transporcie fiolek ze szczepionkami do wszystkich punktów opieki zdrowotnej, takich jak szpitale, centra szczepień i apteki. Podczas gdy opisany wyżej proces produkcyjny jest bardzo skomplikowanym procesem, który odbywa się w kilku ściśle zdefiniowanych środowiskach, to proces dystrybucji jest umiarkowanie skomplikowany i musi zachodzić w bardzo wielu różnych miejscach o bardzo zróżnicowanych środowiskach. W kolejnych rozdziałach staram się docenić to złożone wyzwanie, podkreślając kilka jego specyficznych aspektów.

Wymagania dotyczące temperatury

Wymagania dotyczące temperatury to charakterystyczna cecha całego procesu dystrybucji szczepionek. Szczepionki, podobnie jak wiele produktów biologicznych, muszą być chłodzone, aby nie uległy degradacji. Zarówno szczepionka Pfizer-BioNTech, jak i Moderny, musi być przechowywana w stanie zamrożonym.

Określenie "łańcuch chłodniczy" jest szeroko stosowane do opisu wszystkich elementów łańcuchów dostaw, które wymagają utrzymywania temperatury niższej od temperatury otoczenia. Co ciekawe, nie ma chyba odpowiedniego terminu w rodzaju „łańcucha grzewczego” w odniesieniu do produktów, które mają wymagania dotyczące temperatury minimalnej, jak na przykład gotowana żywność czy niektóre kleje.

Szczepionka Pfizer-BioNTech wymaga transportu i przechowywania w „ultraniskiej temperaturze”. Różne artykuły w mediach podają różne maksymalne dopuszczalne temperatury, od -60°C (-76°F) do -80°C (-112°F). Tak naprawdę są to maksima temperatur określone dla przechowywania w miejscu użycia. Po rozmrożeniu szczepionki, jej dalsze przechowywanie w formie schłodzonej, w temperaturze od 2°C (36°F) do 8°C (46°F) określono jako dopuszczalne przez okres do pięciu dni. 48 Różne źródła medialne potwierdzają, że zakres temperatur od -60°C do -80°C jest utrzymywany dla wszystkich substancji zawierających RNA również na przestrzeni całego łańcucha dostaw, z wyjątkiem 72-godzinnego okna podczas końcowego składania i napełniania 49.

28 grudnia wysyłki szczepionki Pfizer-BioNTech z zakładu firmy Pfizer w Belgii do różnych krajów europejskich zostały opóźnione z powodu „problemu w procesie załadunku i wysyłki”, który podobno miał związek z problemami z utrzymaniem temperatury. 50 Wcześniej w grudniu przesyłki szczepionki Pfizer-BioNTech w USA zostały zwrócone do firmy Pfizer po tym, jak okazało się, że ich temperatura wynosi -92°C, czyli mniej niż określony zakres temperatur. 51

Instrukcje Moderny dla placówek opieki zdrowotnej określają zakres temperatur przechowywania na -15°C do -25°C, przy czym podkreśla się w nich w szczególności, że nie wolno stosować suchego lodu, a temperatura przechowywania nie może spaść poniżej -40°C.Po rozmrożeniu szczepionki, jej przechowywanie w formie schłodzonej, w temperaturze od 2°C (36°F) do 8°C (46°F) określono jako dopuszczalne przez okres do 30 dni, a w temperaturze do 25°C (77°F) przez 12 godzin. 52 Chociaż nie ma wątpliwości, że istnieją zasadnicze powody wprowadzenia wymagań dotyczących temperatury, to możliwe, że w przyszłości określone zakresy temperatur i czasy przechowywania mogą zostać złagodzone. Wszelkie określone wymagania są zawsze oparte na badaniu określonych warunków. Na przykład pięciodniowy maksymalny okres przechowywania jest zwykle oparty na ściśle naukowym eksperymencie, w którym fiolki ze szczepionką są przechowywane przez pięć dni, a następnie poddawane analizie. Oczywiście liczba takich eksperymentów jest ograniczona dostępnością zasobów, a priorytet ma analiza często spotykanych scenariuszy przechowywania. To wyjaśnia, dlaczego określone zakresy temperatur odpowiadają zakresom temperatur dostępnych technologii chłodniczych. Na przykład temperaturę w zakresie od 2°C do 8°C potrafi utrzymywać większość standardowych lodówek. Gdyby w powszechnym użyciu były urządzenia utrzymujące temperaturę w zakresie od 3,14°C do 9¾°C (a takich nie ma), to prawdopodobnie właśnie taki zakres temperatur widniałby w specyfikacji dotyczącej przechowywania.Moderna już raz wydłużyła okres trwałości zawarty w specyfikacji i daje do zrozumienia, że możliwe są kolejne korzystne zmiany w tym zakresie. 53

Operacja Warp Speed

Operacja Warp Speed (OWS) to wpólne działanie wielu amerykańskich agencji rządowych mające na celu ułatwienie opracowania i dystrybucji 300 milionów dawek szczepionki COVID-19 do stycznia 2021 roku. Główne wykorzystywane w tym celu narzędzia to dotacje finansowe i scentralizowany system zaopatrzenia. Procesem dystrybucji szczepionek w Stanach Zjednoczonych w dużej mierze kieruje OWS. Przedstawiony poniżej rysunek to schemat tego procesu na chwilę pisania tego artykułu, kiedy do dystrybucji w USA zostały dopuszczone tylko szczepionki Pfizer-BioNTech i Moderna.

Operation Warp Speed vaccine distribution process. Source: Coronavirus U.S. Department of Health & Human Services, https://www.hhs.gov/coronavirus/explaining-operation-warp-speed/index.html

Proces dystrybucji szczepionki w ramach operacji Warp Speed. Źródło: Coronavirus U.S. Departament of Health & Human Services, https://www.hhs.gov/coronavirus/explaining-operation-warp-speed/index.html

Istnieją znaczące różnice między ścieżką pokazaną dla szczepionek Pfizer-BioNTech a tą dla szczepionek Moderny. Wydaje się, że Pfizer omija prawie wszystkie etapy dystrybucji! Faktycznie, firma Pfizer zdecydowała się wysyłać szczepionkę bezpośrednio ze swojej fabryki do punktu wykorzystania. 54 Dzieje się tak z dwóch powodów:

  1. Pfizer i OWS współpracują w dużej mierze na warunkach rynkowych, na zasadzie pełnej konkurencji. W przeciwieństwie do Moderny i producentów innych potencjalnych szczepionek, Pfizer nie otrzymał na opracowanie szczepionki amerykańskich funduszy rządowych. Ma tylko umowę na dostawy, która jest tak skonstruowana, aby minimalizować zaangażowanie rządu USA. 55
  2. Aktualnie OWS ma jedynie umowę dystrybucyjną na łańcuchy chłodnicze w postaci schłodzonej i zmrożonej do -20°C. 56 W związku z tym, nie spełnia wymagań szczepionki Pfizer-BioNTech. Oczywiście sytuacja ta byłaby prawdopodobnie inna, gdyby firma Pfizer zasygnalizowała, że potrzebuje pomocy w dystrybucji. Prawdopodobnie w przyszłości większość szczepionek dopuszczonych do dystrybucji w USA będzie funkcjonować według schematu Moderny, a nie Pfizera, biorąc pod uwagę, że producenci wielu obiecujących potencjalnych szczepionek już dziś mają bliższe relacje z OWS niż Pfizer.

Spośród firm wymienionych na powyższej ilustracji ukazującej system dystrybucji OWS słyszeliście prawdopodobnie o UPS i FedEx, ale być może nie znacie firmy McKesson. McKesson to spółka z listy S&P 500. Na tej stronie firmy McKesson czytamy o „działaniach firmy w związku z COVID-19”, a także możemy zobaczyć zdjęcia pokazujące szczepionkę Moderny w centrach dystrybucyjnych McKesson. Uwaga na marginesie w związku z aktualnymi wydarzeniami: McKesson wyprzedził konkurencję i przeniósł swoją siedzibę z San Francisco do Irving w Teksasie już w 2018 roku. 57

UPS Cold Chain Solutions i FedEx Cold Chain Services to istniejące obecnie oferty logistyki chłodniczej firm UPS i Fedex.

Nie udało mi się znaleźć żadnych dowodów na wykorzystywanie do dystrybucji szczepionki sieci chłodniczej firmy Dippin’ Dots.

Dystrybucja poza Stanami Zjednoczonymi

Zakład Pfizer w Kalamazoo w stanie Michigan produkuje szczepionkę wyłącznie na rynek amerykański. Wszystkie inne kraje, do których Pfizer dystrybuuje szczepionkę Pfizer-BioNTech, otrzymują ją z Puurs w Belgii. Dotyczy to również Kanady, mimo że Kanada jest geograficznie położona znacznie bliżej Michigan niż Belgii. 58

W Kanadzie szczepionka Moderny jest dystrybuowana przez FedEx i Innomar Strategies, która jest spółką zależną AmerisourceBergen. 59

W Niemczech BioNTech i Moderna są odpowiedzialne za wysyłkę do 25 centrów dystrybucyjnych, z których dostawą na ostatnim odcinku zajmują się władze. 60 Każdy z 16 niemieckich krajów związkowych niezależnie koordynuje ostatni etap podróży szczepionki. Na przykład Nadrenia Północna-Westfalia zleciła cały transport, a także obsługę swoich centrów dystrybucyjnych szwajcarskiej firmie logistycznej Kuehne+Nagel. Film umieszczony w tym tweecie pokazuje wnętrze jednego z tych centrów dystrybucyjnych. Za to landy Badenia-Wirtembergia i Dolna Saksonia wybrały DHL. 61

Ta sama firma Kuehne+Nagel, o której mowa w poprzednim akapicie, ma również umowę na dystrybucję szczepionki Moderny z miejsca produkcji w Hiszpanii do odbiorców w „Europie, Azji, na Bliskim Wschodzie i Afryce oraz części obu Ameryk” 62 (prawdopodobnie z wyłączeniem USA i Kanady). Szwajcarski tabloid Blick wylicza, że od jej wyprodukowania w szwajcarskim Visp do powrotu do Szwajcarii szczepionka przebywa prawie 4000 km: najpierw trafia do Hiszpanii, gdzie jest rozlewana, następnie do centrum dystrybucyjnego Kuehne+Nagel w Geel w Belgii, a następnie z powrotem do Szwajcarii. 63 Należy pamiętać, że ta umowa dotyczy transportu z fabryki do centrów dystrybucyjnych, podczas gdy wymieniona wyżej umowa w Niemczech dotyczy transportu z centrum dystrybucyjnego do punktu wykorzystania. Usługa jest reklamowana jako KN PharmaChain i właśnie została rozszerzona – na wrzesień 2020 r. obejmuje 230 lokalizacji na całym świecie. 64

Pfizer zamierza obejść zawiadywane przez rząd procesy dystrybucyjne we wszystkich krajach. Na dedykowanej stronie internetowej firmy poświęconej produkcji i dystrybucji szczepionki przeciw COVID-19 czytamy:

„Opracowaliśmy szczegółowe plany i narzędzia logistyczne wspierające skuteczny transport szczepionek, ich przechowywanie i ciągłe monitorowanie temperatury. Nasza dystrybucja opiera się na elastycznym systemie just-in-time, który umożliwia wysyłanie fiolek w stanie zamrożonym do punktów szczepień. Nasze podejście do kwestii dystrybucji będzie oparte w dużej mierze na wysyłce z naszych zakładów w Kalamazoo i Puurs bezpośrednio do punktu wykorzystania. Do dystrybucji szczepionki przeciwko COVID-19 będziemy jednak korzystać także z naszych istniejących centrów dystrybucji w Pleasant Prairie w stanie Wisconsin oraz w Karlsruhe w Niemczech”.

Jest to zgodne z deklarowanym celem firmy Pfizer, aby w przyszłości rozpocząć sprzedaż szczepionki klientom innym niż rządy państw.

Zamrażarki

Zamrażarki odgrywają dużą rolę w dystrybucji szczepionek i w większości artykułów poświęconych dystrybucji szczepionek mRNA wspomina się o nich. Do celów tego artykułu będą miały znaczenie dwie szerokie kategorie zamrażarek: zamrażarki zwykłe to takie, w których można ustawić temperaturę około -20°C – takie jak te, które mamy w kuchni. Zamrażarki niskotemperaturowe (czyli zamrażarki ULT) mogą mrozić do -80°C.

„Farma zamrażarek” firmy Pfizer w Kalamazoo w stanie Michigan zyskała rozgłos w mediach, gdy pierwsze partie produkcyjne szczepionki były tam przechowywane przed wydaniem przez FDA dopuszczenia do stosowania w sytuacjach wyjątkowych. Jeśli przyjrzeć się uważnie temu zdjęciu, widać, że Pfizer ma zamrażarki Thermo Scientific TSX opatrzone naklejkami z napisem „-80°C”, ale na wszystkich wyświetlaczach widnieje temperatura „-69°C”. Zamrażarki TSX obsługują nastawy temperatury w zakresie od -50°C do -86°C, a więc są uniwersalne, ale prawdopodobnie dość drogie (żeby dostać wycenę, trzeba zadzwonić do firmy). Niemiecka firma Binder w Tuttlingen, zatrudniająca 400 pracowników, również produkuje zamrażarki niskotemperaturowe i sprzedaje je po cenie od 15 tys. do 20 tys. euro. 65

Dostępność zamrażarek niskotemperaturowych jest różna, w zależności od regionu świata. Na przykład w Peru znajduje się około 30 takich zamrażarek 66, czyli mniej niż liczba sztuk widocznych na zdjęciu z „farmy zamrażarek” Pfizera.

Suchy lód i materiały zmiennofazowe

Gdy aktywne chłodzenie w zamrażarkach nie jest dostępne, alternatywą jest chłodzenie pasywne, kiedy to substancja, która ma być chłodzona, zostaje umieszczona w izolowanym pojemniku wraz z innym zimnym materiałem. Dwie godne uwagi możliwości, jeśli chodzi o ten inny zimny materiał, to suchy lód i materiały zmiennofazowe.

Suchy lód to po prostu skompresowane CO2, które sublimuje w temperaturze -78,5°C. Sublimacja jest zmianą fazy ze stałej na gazową (zamiast ze stałej na ciekłą, która jest częściej spotykana w życiu codziennym). Suchy lód można produkować w temperaturze otoczenia. Ponieważ suchy lód dosłownie rozpływa się w powietrzu w miarę nagrzewania, pojemniki z suchym lodem można po prostu na nowo napełniać, aby utrzymać wewnątrz niską temperaturę. Te dwie właściwości sprawiają, że suchy lód stanowi dobre rozwiązanie umożliwiające utrzymywanie niskiej lub bardzo niskiej temperatury w miejscach, gdzie nie ma zamrażarek.

W zależności od tego, kogo zapytać, możliwości produkcji suchego lodu są bardzo duże 67 lub bardzo małe 68. Najważniejszym składnikiem suchego lodu jest ciekłe CO2, którego podaż w 2020 r. była niższa niż zwykle, ponieważ jest on produktem ubocznym produkcji gazu ziemnego, którego było mniej ze względu na ogólne obniżenie aktywności gospodarczej. 69

Prędkość sublimacji, mierzona wagą suchego lodu traconą w ciągu godziny, to cecha skrzynek transportowych przeznaczonych do przewożenia suchego lodu, którą chwalą się ich producenci. Skrzynki transportowe firmy Pfizer osiągają tu niespotykane wcześniej wskaźniki na poziomie zaledwie 1%, w porównaniu do typowych wartości 2-3%, co skłoniło Boeinga do zrewidowania wytycznych dotyczących transportu suchego lodu na pokładzie samolotów poprzez rozszerzenie odpowiednich tabel. 70

Istnieją ograniczenia prawne dotyczące ilości suchego lodu dozwolonych do przewozu na pokładzie samolotów, ponieważ uwalnianie się CO2 w zamkniętym pomieszczeniu może mieć niepożądane skutki uboczne, takie jak dezorientacja lub utrata przytomności przez ludzi znajdujących się w tym pomieszczeniu. Amerykańska agencja FAA wydała linii United Airlines, która jest preferowanym przewoźnikiem lotniczym Pfizera zajmującym się przewozem szczepionek, pozwolenie na pięciokrotne przekroczenie poprzedniego limitu 71, ale podzieliła się też z liniami lotniczymi wskazówkami na temat tego, jak zapobiegać uduszeniu uwalniającym się CO2 i jak uwzględnić utratę masy spowodowaną sublimacją przy obliczaniu środka ciężkości samolotu 72.

Jeśli spojrzymy na suchy lód jak na coś w rodzaju baterii Duracell, to materiały zmiennofazowe (PCM) są jak akumulatorki z możliwością ponownego ładowania. Materiały zmiennofazowe również są używane do utrzymywania niskiej temperatury w izolowanych pojemnikach, ale zamiast sublimacji, podczas ogrzewania zmieniają fazę na ciekłą. Jeśli zamawiacie jedzenie albo zakupy z dowozem w firmach takich jak BlueApron czy HelloFresh, które w swoich skrzynkach transportowych umieszczają opakowania żelowe, aby zachować świeżość żywności, to być może mieliście okazję widzieć materiały zmiennofazowe. Materiały zmiennofazowe mogą być używane wiele razy, co jest bardzo przydatne, kiedy mamy dostęp do zamrażarki, aby je „naładować”.

Skrzynki transportowe

Szczepionka Moderny wymaga mrożenia w powszechnie stosowanej temperaturze -20°C, może więc polegać na dostępnej lokalnie infrastrukturze chłodniczej. Urządzenia spełniające wymóg temperaturowy dla szczepionki firmy Pfizer-BioNTech, czyli -70°C, są znacznie mniej rozpowszechnione – prawdopodobnie właśnie dlatego Pfizer opracował niestandardową skrzynkę transportową. To ta różnica sprawia również, że szczepionka Moderny może być paletyzowana, podczas gdy możliwość sztaplowania produktu Pfizera jest ograniczona.

Jak już wspomniano, dystrybucją szczepionek Moderny w USA zajmuje się rząd, za pośrednictwem Operacji Warp Speed (OWS). Jeśli przyjrzeć się bliżej dowolnemu ze zdjęć z centrów dystrybucyjnych firmy McKesson, na przykład temu opublikowanemu w artykule w Market Watch, widać, że na kartonach widnieje marka Ecoflex96. Choć na niektórych z nich widać logo firmy McKesson, to kartony są produkowane przez firmę Cold Chain Technologies, która tutaj ogłasza swoją współpracę z OWS i która ma dedykowaną stronę internetową ze wszystkimi swoimi produktami służącymi do wysyłki szczepionek. Na tym filmiku pokazującym moment otwarcia opakowania widać, że w zewnętrznej warstwie pudła Ecoflex96 znajdują się pakiety żelowe (PCM), które otaczają znajdujące się w środku pudełko kartonowe.

Wybór skrzynki transportowej przez Pfizera łatwo określić na podstawie instrukcji dla dostawców usług medycznych dostępnych na stronach tej firmy dla poszczególnych krajów. Dwie opisane możliwości to pojemniki firmy Softbox Thermal Packaging Systems z siedzibą w Long Crendon, wiosce w Wielkiej Brytanii zamieszkałej przez 2451 osób, oraz firmy Aerosafe z Rochester w stanie Nowy Jork. Konto firmy Softbox na Twitterze (377 obserwujących) zawiera wiele zdjęć i filmów pokazujących ich skrzynkę w akcji, w ramach dystrybucji szczepionki Pfizer (AeroSafe ma jeszcze mniej obserwujących na Twitterze, ale jednym z nich jest Softbox!). Zdjęcia i film zamieszczone w tym artykule Swiss Tagesanzeiger pokazują dostawę i rozpakowanie skrzynki AeroSafe w obiekcie wojskowym w Ittingen w Szwajcarii. Waga pojemników, całkowicie wypełnionych szczepionką i suchym lodem, wynosi do 36,5 kg.

Firma va-Q-tec z siedzibą w Würzburgu w Niemczech to uniwersytecki spinout, który skomercjalizował technologię izolacyjną obejmującą materiał zmiennofazowy w zamkniętej próżniowo torbie pod nazwą „izolacyjnych paneli próżniowych”. 73 Następnie firma używa tych paneli do zbudowania pojemników o różnych rozmiarach – od wielkości pudełka na buty po skrzynkę transportową. 2500 tych ostatnich można wypożyczyć w ramach sieci 40 międzynarodowych punktów firmy. 74 Jak wygląda produkcja izolacyjnych paneli próżniowych i niektórych pojemników można zobaczyć na tym filmie Deutsche Welle.

Firma va-Q-tec nie jest specjalnie wylewna, jeśli chodzi o tożsamość jej klientów zajmujących się dystrybucją szczepionek, pisząc na przykład w tej informacji prasowej o „jednym z największych producentów farmaceutyków”. Jednak wiedząc, jak wyglądają jej pudełka, można się zorientować, że są obecne wszędzie: we wspomnianym wcześniej filmie z niemieckiego centrum dystrybucyjnego, w tym artykule o szczepionkach Moderny docierających do bazy sił powietrznych USA w Japonii i w Agencji Reutera, dzięki agresywnemu wzrostowi ceny akcji tej spółki.

Urządzenia do monitorowania temperatury (Temperature Trackers)

Monitorowanie temperatury schłodzonych lub zamrożonych produktów podczas ich transportu w łańcuchu chłodniczym jest dość powszechną praktyką. Monitorowanie odbywa się albo w trybie offline, za pomocą urządzeń do śledzenia temperatury, które są odczytywane po przybyciu transportu na miejsce, albo w trybie online, za pomocą urządzeń, które wysyłają odczyty temperatury do centralnej bazy danych. Ten drugi sposób to jedno z zastosowań internetu rzeczy (IoT), które nie jest bezsensowne.

Urządzenia do monitorowania wbudowane w specjalnie zaprojektowane kontenery transportowe firmy Pfizer zaczęły pojawiać się na pierwszych stronach gazet, kiedy pojawiły się pierwsze przypadki zasygnalizowania przez te urządzenia przerwania łańcucha chłodniczego. Na przykład w tym artykule Deutsche Welle cytuje się rzecznika niemieckiego miasta Lichtenfels, który twierdzi, że w ich przypadku urządzenie odnotowało podczas transportu temperaturę 15°C.

Pfizer korzysta z dwóch typów urządzeń do monitorowania temperatury: firmy Controlant i firmy Sensitech. 75 Tracker dostarczany przez islandzki startup Controlant 76 to urządzenie działające w trybie online, które posiada też odbiornik GPS 77. Jest wyposażone w trzy kontrolki LED informujące o zachowaniu łańcucha chłodniczego, łączności sieciowej i żywotności baterii. Controlant miał nawet czas na spersonalizowanie projektu urządzenia, na którym znalazło się logo Pfizera. Drugie urządzenie, firmy Sensitech (która należy do amerykańskiego konglomeratu Carrier) to TempTale Ultra – rejestrator offline z wyświetlaczem LCD służącym do odczytu danych. Urządzenia są osadzone w części izolacyjnej zestawu skrzynki transportowej firmy Pfizer.

Można bezpiecznie założyć, że wszystkie etapy wszystkich procesów dystrybucji obu szczepionek mają zapewniony jakiegoś rodzaju monitoring temperatury. Na przykład przesyłki ze szczepionką Moderny nadawane za pośrednictwem firmy McKesson w USA są wyposażone w bliżej nieokreślony „cyfrowy monitoring temperatury”, który umożliwia odbiorcy sprawdzenie zachowania łańcucha chłodniczego, najwyraźniej bez korzystania z łączności zdalnej. 78

Szklane fiolki

Zarówno fiolki ze szczepionką firmy Pfizer-BioNTech jak i te Moderny składają się ze szklanego pojemnika zawierającego płyn szczepionkowy i gumowej zatyczki.

Fiolki nie są wykonane z byle szkła, ponieważ muszą wytrzymać wstrząsy mechaniczne podczas transportu, jak i wstrząsy termiczne podczas zamrażania i rozmrażania. Od ponad stu lat materiałem, z którego najczęściej robi się fiolki do farmaceutyków jest szkło borokrzemowe. Valor Glass to nowy rodzaj szkła, które jest dostępne na rynku dopiero od kilku lat i może zastąpić szkło borokrzemowe ze względu na swoje doskonałe właściwości.

Odporność na wstrząsy jest ceniona nie tylko w dziedzinie przechowywania szczepionek, dlatego szkło borokrzemowe ma wiele innych zastosowań, w tym jako materiał, z którego wykonuje się przybory kuchenne i jako podłoże w elektronice. Za pierwszy człon nazwy szkła „borokrzemowego” i za jego najważniejsze właściwości odpowiada pierwiastek chemiczny bor. Turecka państwowa firma Eti Mine Works odpowiada za prawie trzy czwarte światowych dostaw tego pierwiastka, a reszta pochodzi z kopalni Rio Tinto Borax Mine w Boron w Kalifornii.

Światową produkcję szkła borokrzemowego w postaci fiolek do przechowywania szczepionek zdominowała garstka producentów.

Firma Schott AG z siedzibą w Moguncji w Niemczech została założona przez wynalazcę szkła borokrzemowego i produkuje fiolki w Niemczech, Indiach, Brazylii, a od niedawna również w Chinach. 79 Firma Schott twierdzi, że „trzy z czterech projektów produkcji szczepionek przeciw COVID-19 bazują na fiolkach Schott” i wspomina, że jest dostawcą partnerów programu Operation Warp Speed. 80

Inny niemiecki producent szklanych fiolek Gerresheimer AG produkuje fiolki ze szkła borokrzemowego w Chinach, Indiach, USA, Meksyku, Francji i Polsce. Firma szacuje, że w ciągu najbliższych dwóch lat wyprodukuje miliard dodatkowych fiolek. 81 Nie udało mi się znaleźć informacji o konkretnych umowach, ale to case study opisujące, jak Gerresheimer zabrał się do szybkiego postawienia w stan gotowości swoich systemów informatycznych pod kątem obsługi zdalnych pracowników stanowiło miłą odmianę od lektury na temat szczepionek.

Grupa Stevanato w Padwie we Włoszech nie dostarcza fiolek do szczepionek Pfizer-BioNTech i Moderny, ale dostarcza 100 milionów fiolek ze szkła borokrzemowego dla Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), która stoi za inicjatywą COVAX. 82

Inni producenci szkła borokrzemowego, którzy być może są obecnie dostawcami fiolek ze szkła borokrzemowego do szczepionek na COVID-19, to Borosil w Indiach i Corning w USA (więcej informacji o Corning poniżej).

Tak jak epidemia COVID-19 sprawiła, że mało znana technologia szczepionek mRNA w ekspresowym tempie trafiła do masowego zastosowania komercyjnego, tak również dzięki niej pewien projekt badań nad szkłem trafił do masowej produkcji. Firma Corning - marka będąca praktycznie synonimem wszystkiego, co ma związek ze szkłem w Ameryce - od 2011 roku pracowała nad nowym materiałem, nazwanym „Valor Glass”. 83 To szkło nie zawiera boru (zamiast niego zawiera tlenek glinowy) i jest poddawane podobnej obróbce powierzchniowej co znane z ekranów smartfonów Gorilla Glass firmy Corning. W tym poście na Hackaday można znaleźć więcej informacji na temat materiału Valor Glass, a także filmy pokazujące miażdżone i rozbijane fiolki do przechowywania szczepionek. W skrócie: Valor Glass jest 50 razy bardziej wytrzymałe na ściskanie i nie ulega rozwarstwieniu. W maju 2020 r. firma Pfizer podpisała umowę na dostawę szkła Valor Glass 84, a w czerwcu 2020 r. Operacja Warp Speed zapewniła finansowanie na rozwój amerykańskiej produkcji Valor Glass 85.

A teraz, skoro przedstawiliśmy już zarówno firmę Gerresheimer, jak i Corning, skomplikujmy nieco sytuację: w 2015 r. Gerresheimer sprzedał swój biznes polegający na produkcji szklanych (borokrzemowych) rurek farmaceutycznych firmie Corning. W efekcie tej transakcji Corning jest dziś właścicielem fabryk w Vineland w stanie New Jersey i Pizie we Włoszech. Gerresheimer nadal produkuje fiolki borokrzemowe i ma z Corning 10-letnią umowę na zakup niezbędnych do tego celu rurek. To nie wszystko: w ramach umowy, Corning i Gerresheimer utworzyły spółkę joint venture z proporcją udziałów 75/25, której celem jest „przyspieszenie innowacyjnych projektów Corning dla rynku farmaceutycznych opakowań szklanych”. 86 To wyjaśnia, dlaczego Gerresheimer opublikował niedawno ten komunikat prasowy, w którym zapowiada zwiększenie dostaw szkła Valor Glass wraz z Corning. I jeszcze jedna ciekawostka na temat firm Corning i Gerresheimer: nazwy obu spółek pochodzą od miejsc, w których mieszczą się ich siedziby: Corning w stanie Nowy Jork i dzielnica Gerresheim w niemieckim Düsseldorfie.

SiO2 Materials Science w Auburn w stanie Alabama to kolejny odbiorca funduszy OWS. Firma zajmuje się wytwarzaniem „plastikowego pojemnika pokrytego mikroskopijną, cienką, niewykrywalną gołym okiem powłoką z czystego szkła”. Od czerwca 2020 roku firma pięciokrotnie zwiększyła liczbę pracowników, a tempo produkcji dwunastokrotnie. 87 W 1963 r. ta sama firma jako pierwsza wyprodukowała plastikowy pojemnik na mleko o pojemności jednego galona, z wbudowanym uchwytem i szczelną nakrętką, który do dziś można znaleźć w lodówkach w całej Ameryce.

Tak jak w przypadku wszystkich innych składników szczepionek i komponentów pomocniczych, popyt na fiolki na szczepionki przeciw COVID-19 musi zostać zaspokojony dodatkowo, w uzupełnieniu do zwykłego popytu związanego z wszystkimi innymi rodzajami szczepionek. Pomimo optymistycznych przewidywań co do wielkości produkcji fiolek przez wszystkich dostawców, trzeba przyznać, że obecna sytuacja to obejście problemu. Gdyby podaż szklanych fiolek była nieograniczona, producenci nie rozlewaliby kilku dawek szczepionki do jednej fiolki. 88 Właściwie to w ogóle nie byłoby fiolek, ponieważ preferowaną postacią, w której szczepionka mogłaby być dystrybuowana, jest fabrycznie napełniana strzykawka. W maju 2020 r. amerykański Departament Obrony udzielił zamówienia firmie ApiJect Systems America na opracowanie instalacji, która do końca 2020 roku wyprodukuje100 mln fabrycznie napełnianych strzykawek do dystrybucji. 89 Ta sama firma buduje obecnie drugi, większy zakład do produkcji fabrycznie napełnianych strzykawek w Research Triangle Park w Karolinie Północnej, który nazywa „Gigafabryką ApiJect”. 90

Miejsce wykorzystania

A station at a vaccination clinic for Baltimore County frontline health workers on Wednesday, December 23, 2020. This clinic used the Moderna vaccine. Source/attribution: Baltimore County Government, https://www.flickr.com/photos/baltimorecounty/50753216127/
Stanowisko w punkcie szczepień dla pracowników służby zdrowia hrabstwa Baltimore mających bezpośredni kontakt z chorymi - środa, 23 grudnia 2020 r. Ten punkt szczepień korzystał ze szczepionki Moderny. Źródło: samorząd hrabstwa Baltimore, https://www.flickr.com/photos/baltimorecounty/50753216127/
A vaccination station at the University Hospital in Strasbourg on January 8, 2021. The vaccine shown is Pfizer/BioNTech’s Comirnaty. The tray appears to contain four remaining prepared syringes and the empty vial they were drawn from. Source/attribution: © Claude Truong-Ngoc / Wikimedia Commons (CC-BY-SA-4.0)
Punkt szczepień w Szpitalu Uniwersyteckim w Strasburgu w dniu 8 stycznia 2021 r. Pokazana szczepionka to Comirnaty firmy Pfizer/BioNTech. Wydaje się, że na tacy widać cztery pozostałe przygotowane strzykawki oraz pustą fiolkę, z której zostały napełnione. Źródło: © Claude Truong-Ngoc / Wikimedia Commons (CC-BY-SA-4.0)

W zależności od tego, kiedy i gdzie pacjent otrzymuje szczepionkę, „miejscem wykorzystania” może być gabinet lekarski, punkt szczepień, apteka itp. Do wykonania zastrzyku każdą z obydwu szczepionek każdorazowo potrzebnych jest kilka rzeczy:

  • 1 strzykawka i igła odpowiednie do wykonania zastrzyku w ramię pacjenta
  • 1 chusteczka/wacik antyseptyczny do przetarcia miejsca podania zastrzyku na ramieniu pacjenta
  • 1 rękawiczka medyczna
  • Potrzebny jest też pojemnik na ostre przedmioty, do ich utylizacji. Na zamieszczonym powyżej zdjęciu z Baltimore rolę tę pełni zwykłe pudełko na żywność.

W przypadku szczepionki Pfizer-BioNTech potrzebne są też dodatkowe materiały. Każdą fiolkę bezpośrednio przed użyciem należy rozcieńczyć 1,8 ml chlorku sodu 0,9 NaCl. 91 Do przeniesienia chlorku sodu do fiolki ze szczepionką (i usunięcia z niej odpowiedniej ilości powietrza) potrzebna jest jedna wystarczająco duża strzykawka (Pfizer zaleca objętość 3 ml lub 5 ml) oraz jedna odpowiednia igła na każdą fiolkę. Ponadto każda osoba mająca do czynienia z pojemnikiem transportowym firmy Pfizer musi mieć odpowiednie wyposażenie ochronne i przejść szkolenie w zakresie bezpieczeństwa pracy z suchym lodem.

W Stanach Zjednoczonych materiały te dostarcza rząd w ramach Operacji Warp Speed (OWS). Kompletacją zestawów i dostawą szczepionki Moderny (a także zestawów szczepionek wszystkich przyszłych partnerów OWS) zajmuje się partner dystrybucyjny OWS, czyli McKesson. 92 W tym systemie, przesyłkom ze szczepionką Moderny towarzyszą także materiały niezbędne do jej podania. Jak zwykle, także i tutaj firma Pfizer omija zarządzany przez administrację rządową łańcuch dostaw i dostarcza „megazestawy” materiałów dodatkowych, które zawierają wystarczającą ilość materiałów do podania 1000 dawek, a także jeden zestaw rękawic do pracy z suchym lodem. „Megazestawy” docierają do miejsca wykorzystania oddzielnie od samej szczepionki.

W zestawach znajdują się strzykawki różnych typów i od różnych dostawców, prawdopodobnie ze względu na ograniczenia dostaw. Różne typy strzykawek różnią się od siebie przede wszystkim wielkością „objętości martwej”, która pozostaje w strzykawce po wciśnięciu tłoczka do końca. Każda strzykawka jednorazowego użytku ma pewną objętość martwą po prostu dlatego, że tłoczek nie może sięgnąć w głąb igły strzykawki. Niektóre strzykawki reklamuje się jako „strzykawki o niskiej objętości martwej”, przy czym ich objętość martwa jest o kilkadziesiąt mikrolitrów niższa od objętości martwej strzykawek, które nie są reklamowane jako takie. Kiedy pomnożymy tę wartość przez pięć dawek na fiolkę w przypadku szczepionki Pfizer-BioNTech lub dziesięć dawek na fiolkę w przypadku Moderny, otrzymamy liczbę tego samego rzędu wielkości co dawka szczepionki. To wyjaśnia, dlaczego niektóre punkty szczepień zgłaszają, że z wielu fiolek udało im się wygospodarować dodatkowe dawki: pracują na zestawach materiałów, w których znajdują się strzykawki o niskiej objętości martwej. 93

Jednym z bardziej zaskakujących materiałów, których brakuje podczas pandemii COVID-19 są gumowe (nitrylowe) rękawiczki. Dwie trzecie światowych dostaw gumy pochodzi z Azji Południowo-Wschodniej. Również tam produkuje się wiele gumowych rękawiczek. Czynniki takie jak pojawienie się ognisk COVID-19 w zakładach producentów rękawiczek w Malezji 94, powodzie i niekorzystne warunki pogodowe w Tajlandii i Wietnamie oraz zwiększony popyt wywołany większym wykorzystaniem z powodu COVID-19 to jedne z przyczyn niedoboru trwającego przez cały 2020 rok. 95 W Stanach Zjednoczonych jedynym krajowym (ale należącym do Japończyków) producentem rękawic nitrylowych jest firma Showa z siedzibą w Fayette w Alabamie, która obecnie podwaja swoje zdolności produkcyjne. 96

I wreszcie element nie wymieniony w żadnej specyfikacji materiałowej, ale bardzo potrzebny: przeszkolony pracownik opieki zdrowotnej, który przygotuje i poda każdą z dawek. Czynnik ludzki w opiece zdrowotnej jest podczas tej pandemii często pomijany, a dyskusja skupia się na liczeniu respiratorów i łóżek na oddziałach intensywnej opieki medycznej. W różnych krajach różne osoby posiadają kwalifikacje i uprawnienia do podawania szczepionek. Moje osobiste doświadczenie jest takie, że w Stanach Zjednoczonych szczepionki podawały mi pielęgniarki i farmaceuci, natomiast w Niemczech tylko lekarze.

Na koniec, potrzebny jest jeszcze odbiorca szczepionki. Chociaż, bez wątpienia, na szczepionki jest popyt, to zebranie w jednym miejscu i o jednej godzinie określonej liczby gotowych do podania dawek szczepionki i tej samej liczby odbiorców szczepionki stanowi ostatnie wyzwanie logistyczne w łańcuchu dostaw. Krótki okres trwałości szczepionki Pfizer-BioNTech w temperaturze pokojowej, w połączeniu z niemożnością ponownego zamrażania fiolek oznacza, że liczba dawek do przygotowania na dany przedział czasowy musi zostać przewidziana na wiele godzin przed pojawieniem się pierwszego odbiorcy szczepionki.

Materiały informacyjne dla pacjentów i dostawców usług medycznych

Każdemu produktowi farmaceutycznemu towarzyszą materiały informacyjne. Osoby zażywające leki na receptę i te bez recepty pewnie znają druki zawierające opis sposobu stosowania i inne prawnie wymagane elementy ulotek leków. Szczepionki podają pracownicy służby zdrowia, a ich przygotowanie składa się z określonych etapów (zob. wyżej), dlatego w ich przypadku potrzebne są nieco inne materiały informacyjne.

Zarówno w przypadku szczepionki Pfizer-BioNTech jak i Moderny, natknąłem się na następujące materiały:

  • Informacja dla pacjenta z informacjami o substancjach czynnych, działaniach niepożądanych itp.
  • Odpowiedzi na często zadawane pytania sformułowane w języku potocznym
  • Przewodniki dla dostawców usług medycznych dotyczące transportu, przechowywania i otwierania przesyłek
  • „Przypominajki” lub podobne materiały drukowane zwiększające prawdopodobieństwo, że pacjent otrzyma drugą dawkę - w ogóle oraz we właściwym czasie
  • Instrukcje zgłaszania „zdarzeń niepożądanych” odpowiednim władzom lokalnym (np. FDA) i dostawcy usług medycznych
  • Filmiki instruktażowe dla dostawców usług medycznych

Dodatkowo, Pfizer-BioNTech zapewnia:

  • Informacje dotyczące bezpieczeństwa przy pracy z suchym lodem
  • Instrukcje dotyczące zwrotu pojemników transportowych

Dokładny wykaz oraz formaty materiałów muszą odpowiadać potrzebom i przepisom obowiązującym na danym obszarze. Na przykład wiele krajów wymaga etykiet i materiałów drukowanych w lokalnym języku . Konieczność monitorowania treści kilkudziesięciu zlokalizowanych wersji opakowań ze szczepionką, począwszy od ich ostatecznego napełnienia (kiedy na fiolkę nakładana jest etykieta) aż do punktu wykorzystania znacznie skomplikowałaby łańcuch dostaw i spowolniła cały proces. Doprowadziło to do wprowadzenia nietypowego rozwiązania, w ramach którego Komisja Europejska zezwala, aby materiały towarzyszące szczepionce były sformułowane wyłącznie w języku angielskim we wszystkich krajach UE, pod warunkiem, że zlokalizowana wersja tych materiałów będzie dostępna w postaci cyfrowej, do wydrukowania w miejscu wykorzystania. 97

BioNTech naprawdę korzysta na współpracy z Pfizerem i bije Modernę na głowę pod względem liczby dostępnych materiałów: w momencie pisania tego artykułu Pfizer-BioNTech ma 44 zlokalizowane strony internetowe, z których każda ma własną lokalną domenę, lokalny adres e-mail itd. Niektóre nazwy plików PDF mają postać taką jak „Hqrdtemplateclean_de”, co sugeruje, że firma przygotowuje je na podstawie jednolitej instrukcji i wykorzystuje gotowe szablony. Ze sprawdzenia kilku z tych 44 domen wynika, że firma korzysta z usług rejestratora domen i dostawcy hostingu Cloudflare.

W momencie pisania artykułu, Moderna ma lokalne strony internetowe dla Kanady, Izraela i USA, które są hostowane przez AWS.

Infolinie

W niektórych sytuacjach i w przypadku niektórych osób wymagane jest udzielenie dodatkowych informacji lub porad, dlatego każda szczepionka (jak i większość innych produktów farmaceutycznych) posiada swoją infolinię. Na przykład mieszkańcy Kanady i USA mogą zgłaszać działania niepożądane szczepionki Moderny, dzwoniąc pod numer 1-866-MODERNA (po uprzednim zawiadomieniu o działaniu niepożądanym władz lokalnych). Numer ten jest aktualnie zarejestrowany na firmę Five 9, która prawdopodobnie odpowiada również za zapewnienie pracowników infolinii i jej obsługę, biorąc pod uwagę, że ma w ofercie prowadzenie infolinii dla organizacji z branży opieki zdrowotnej. Zlecenie na zewnątrz obsługi infolinii oznacza, że ktoś musiał opracować skrypty i bazy wiedzy dla pracowników infolinii – a taka ilość pracy prawdopodobnie oznacza kolejnego pracownika zatrudnionego w pełnym wymiarze godzin.

I tu także Pfizer-BioNTech może polegać na istniejącej infrastrukturze firmy Pfizer, mając możliwość podania lokalnych numerów dla wielu krajów, w tym 28 różnych numerów dla krajów europejskich wymienionych w samej tylko niemieckiej ulotce dla pacjentów.

Monitorowanie szczepionek

Przestępczość farmaceutyczna to wielki biznes, a szczepionki przeciwko COVID-19 prawdopodobnie stanowią szczególnie atrakcyjny cel, biorąc pod uwagę ogromną przepaść między podażą a popytem. W mediach pojawiają się pierwsze doniesienia o wyprowadzaniu dawek prawdziwej szczepionki poza system regularnej dystrybucji w celu osiągnięcia zysku, na przykład na Florydzie. Inne ryzyko stanowi wprowadzanie do obrotu nielegalnych szczepionek, które mogą być całkowicie fałszywe, rozcieńczane lub w inny sposób podrabiane, ale w momencie pisania artykułu nie udało mi się znaleźć żadnych wiarygodnych doniesień, że coś takiego ma miejsce.

Wiele krajów ma przepisy mające przeciwdziałać przestępstwom farmaceutycznym poprzez monitorowanie każdej jednostki szczepionki w każdej partii. Skupiają się one zazwyczaj na etapie dystrybucji gotowego produktu, ponieważ to tu ryzyko nadużyć jest największe w całym łańcuchu dostaw. W Stanach Zjednoczonych ustawa Drug Supply Chain and Security Act (DSCSA) wymaga, aby każda najmniejsza jednostka sprzedaży produktu była opatrzona dwuwymiarowym kodem kreskowym (podobnym do kodu QR). Kod ten musi zawierać zakodowany identyfikator produktu, numer seryjny, numer partii i dane o terminie przydatności do użycia. W przypadku niektórych transakcji, takich jak zwroty, zalecana jest weryfikacja numeru seryjnego. Firmy takie jak Tracelink zapewniają usługę polegającą na zapewnieniu przestrzegania tych przepisów. Uwaga na marginesie: akt prawny będący poprzednikiem ustawy DSCSA był blokowany w amerykańskim Senacie.

Najmniejszą jednostką sprzedaży szczepionek omawianych w tym artykule są fiolki wielodawkowe. Pomimo starannych poszukiwań, nie udało mi się odnaleźć żadnego zdjęcia fiolek ze szczepionkami Pfizer-BioNTech ani Moderny, na którym byłoby widać pełny kod kreskowy. W rzeczywistości na większości zdjęć stockowych widać atrapy fiolek, całkowicie pozbawione wymaganych oznaczeń identyfikacyjnych. Na stronie internetowej Moderny, w narzędziu do sprawdzania daty ważności, można zobaczyć schemat etykiety fiolki.

Oprócz kodów na każdej fiolce, dodatkowe kody są umieszczane na materiałach informacyjnych. Nie posiadają one numerów seryjnych i mają ułatwiać wprowadzanie danych do systemów elektronicznej dokumentacji medycznej, na przykład gdy pielęgniarka zapisuje podanie szczepionki w kartotece pacjenta. W Stanach Zjednoczonych agencja CDC przypisuje produktom identyfikatory, które muszą być wydrukowane w formie kodów 1D lub 2D na oświadczeniu o otrzymaniu informacji o szczepionce (Vaccine Information Statement - VIS). Identyfikatory przypisane do szczepionek Pfizer-BioNTech i Moderny są opublikowane tutaj. Oczywiście oznacza to, że oświadczenie VIS może zostać wydrukowane dopiero po przypisaniu identyfikatorów przez CDC.

Niestety, żaden monitoring nie może zapobiec sabotażowi, takiemu jak celowe niszczenie szczepionek (do czego nikt również wyraźnie nie zachęca).

Podsumowanie

Na początku tego artykułu zadałem retoryczne pytanie, czy szczepionki mRNA przeciw COVID-19 mogą być kolejną „rewolucją produkcji rozproszonej”, w wyniku której drukarki RNA w garażach na całym świecie będą masowo produkować szczepionkę. Ten pomysł można spuentować w ten sposób: technicznie rzecz biorąc, ostatnim etapem łańcucha dostaw szczepionek mRNA przeciw COVID-19 jest wytwarzanie białka kolczastego. Proces ten zachodzi w komórkach organizmu po otrzymaniu szczepionki. To my jesteśmy tą globalną rewolucją rozproszonej produkcji szczepionek.

To już koniec mojej analizy łańcucha dostaw szczepionek Pfizer/BioNTech i Moderny przeciwko COVID-19. Oczywiście pozostaje na tym polu do zbadania wiele innych szczegółów, a na sprawę można spojrzeć z innych perspektyw - ta prelekcja, w ramach konferencji TED, człowieka, który zrobił toster od zera, jest naprawdę warta jakiejś kontynuacji. Jeśli macie sugestie dotyczące dodania lub poprawienia czegokolwiek, bardzo proszę o e-mail.

Podziękowania

Dziękuję Tedowi, Romanowi, Noahowi, Keithowi, Billowi, Cameronowi, Manniemu, Mike’owi i Jimowi za przesłanie poprawek i sugestii.

Linki

  1. https://www.scientificamerican.com/article/new-covid-vaccines-need-absurd-amounts-of-material-and-labor1/ 

  2. https://www.neb.com/gmp/gmp-grade-reagents-for-rna-synthesis 

  3. https://caretdashcaret.com/2020/12/30/pseudouridylyl-not-pseudouridine/ 

  4. https://news.ycombinator.com/item?id=25539741 

  5. https://www.researchgate.net/publication/333456052_Design_of_in_vitro_Transcribed_mRNA_Vectors_for_Research_and_Therapy 

  6. https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/amp2.10060 

  7. https://www.exeleadbiopharma.com/news/liposomes-and-lipid-nanoparticles-as-delivery-vehicles-for-personalized-medicine 

  8. https://patents.google.com/patent/WO2018081480A1 

  9. https://www.fda.gov/media/144413/download 

  10. https://www.reuters.com/article/us-moderna-patent-idUSKCN24O2XY 

  11. https://www.bio-rad.com/featured/en/tris-buffer.html 

  12. https://www.politico.eu/article/merkel-us-uk-speed-on-vaccines-rankles-but-nothing-wrong-with-eu-approach/ 

  13. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000168285220000023/lonzamodernagltafullye.htm 

  14. https://www.bostonmagazine.com/health/2020/06/04/moderna-coronavirus-vaccine/ 

  15. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-co-develop-potential-covid-19-vaccine 

  16. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-celebrate-historic-first-authorization-us 

  17. https://www.reuters.com/article/biontech-fosunpharma-vaccine-collaborati/biontech-in-china-alliance-with-fosun-over-coronavirus-vaccine-candidate-idUSL8N2B90UW 

  18. https://investors.biontech.de/static-files/82c9e451-7503-4217-a51f-ee7fb6497b17 

  19. https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/Vaccines_Infographic5_July2020.pdf 

  20. https://www.lonza.com/investor-relations/-/media/38ADC8E8FB834519B5E7FDA0EC1DC15E.ashx 

  21. https://cen.acs.org/business/outsourcing/Pfizer-Moderna-ready-vaccine-manufacturing/98/i46 

  22. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03072-8 

  23. https://www.washingtonpost.com/health/2020/11/17/coronavirus-vaccine-manufacturing/ 

  24. https://biontechse.gcs-web.com/node/9081/pdf 

  25. https://www.rentschler-biopharma.com/news/press-releases-and-announcements/detail/view/joining-forces-against-sars-cov-2/ 

  26. https://www.scientificamerican.com/article/new-covid-vaccines-need-absurd-amounts-of-material-and-labor1/ 

  27. https://www.gao.gov/products/GAO-21-207 

  28. https://www.cordenpharma.com/CordenPharma_and_Moderna_Extend_Lipid_Supply_Agreement_for_Moderna_Vaccine_mRNA-1273_Against_Novel_Coronavirus_SARS-CoV-2 

  29. https://www.cordenpharma.com/press-release/CDMO_Expands_US_Peptide_Manufacturing_Capacity 

  30. https://www.knauer.net/en/knauer-is-expanding-its-business-activities-into-the-field-of-lipid-nanoparticle-production-equipment/n39517 

  31. https://investors.biontech.de/covid-19-vaccine-partners 

  32. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/lipid-nanoparticles-are-having-a-breakout-moment-0001 

  33. https://acuitastx.com/wp-content/uploads/2020/12/Emergency-Use-Authorization-Release.pdf 

  34. https://www.wsj.com/articles/if-one-leading-coronavirus-vaccine-works-thank-this-tiny-firm-in-rural-austria-11604664001 

  35. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-acquire-gmp-manufacturing-site-expand-covid-19-vaccine 

  36. https://www.deraktionaer.de/artikel/pharma-biotech/corona-impfstoff-biontech-und-dermapharm-kooperieren-aktionaer-top-tipp-im-aufwind-20206842.html 

  37. https://www.siegfried.ch/siegfried+und+biontech+unterzeichnen+vertrag+zur+aseptischen+abf%25c3%25bcllung+eines+covid-19-impfstoffes/news/5738 

  38. https://www.spiegel.de/wirtschaft/corona-warum-es-so-schwierig-ist-schnell-mehr-impfstoff-herzustellen-a-00000000-0002-0001-0000-000175089041 

  39. https://www.fiercepharma.com/pharma/sanofi-after-r-d-setback-lends-a-hand-to-vaccine-rival-pfizer-for-coronavirus-shot 

  40. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-signs-initial-agreement-provide-manufacturing-capacity-pfizer-biontech-covid-19-vaccine 

  41. https://www.catalent.com/catalent-news/moderna-and-catalent-announce-collaboration-for-fill-finish-manufacturing-of-modernas-covid-19-vaccine-candidate/ 

  42. https://rovi.es/en/content/moderna-and-rovi-announce-collaboration-outside-united-states-fill-finish-manufacturing-0 

  43. https://www.recipharm.com/press/recipharm-and-moderna-finalize-agreement-aseptic-drug-product-manufacturing-and-fill-finish 

  44. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-ema-pfizer-idUSKBN29D1L4 

  45. https://www.politico.com/news/2020/12/16/pfizer-vaccine-extra-doses-447117 

  46. https://www.scientificamerican.com/article/the-covid-cold-chain-how-a-vaccine-will-get-to-you/ 

  47. https://www.modernatx.com/covid19vaccine-eua/providers/storage-handling 

  48. https://www.cvdvaccine.ca/product-storage-and-dry-ice 

  49. https://www.washingtonpost.com/health/2020/11/17/coronavirus-vaccine-manufacturing/ 

  50. https://p.dw.com/p/3nHWs 

  51. https://www.supplychaindive.com/news/pfizer-vaccine-deliveries-turned-around-after-becoming-too-cold/592447/ 

  52. https://www.modernatx.com/covid19vaccine-eua/providers/storage-handling 

  53. https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-longer-shelf-life-its-covid-19-vaccine 

  54. https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-sidelines-us-government-covid-19-vaccine-distribution-plan-favor-its-own-reports 

  55. https://www.npr.org/sections/health-shots/2020/11/24/938591815/pfizers-coronavirus-vaccine-supply-contract-excludes-many-taxpayer-protections 

  56. https://www.mckesson.com/About-McKesson/Coronavirus-Response/ 

  57. https://www.mckesson.com/about-mckesson/newsroom/press-releases/2018/mckesson-announces-new-headquarters-in-las-colinas-texas/ 

  58. https://www.businessinsider.com/europe-canada-covid-19-vaccine-cuts-as-pfizer-renovates-plant-2021-1 

  59. https://www.canada.ca/en/public-services-procurement/news/2020/12/government-of-canada-awards-contract-to-distribute-covid-19-vaccine-from-coast-to-coast-to-coast.html 

  60. https://www.dw.com/en/coronavirus-digest-uk-hits-new-covid-infection-record/a-56071203 

  61. https://www.zeit.de/politik/deutschland/2020-12/corona-impfungen-impfstoff-logistik-impfzentren-gesundheitssystem 

  62. https://newsroom.kuehne-nagel.com/kuehnenagel-finalises-agreement-with-moderna-for-covid-19-vaccine-distribution/ 

  63. https://www.blick.ch/wirtschaft/schweiz-spanien-belgien-schweiz-der-lange-weg-von-der-fabrik-bis-zur-spritze-moderna-impfstoff-ist-3902-km-unterwegs-id16291583.html 

  64. https://newsroom.kuehne-nagel.com/kuehnenagel-invests-in-global-vaccine-distribution-network/ 

  65. https://www.welt.de/wirtschaft/article223706206/Gerresheimer-Trilink-Va-Q-tec-Jetzt-schlaegt-die-Stunde-der-Impfstoff-Gewinner.html 

  66. https://www.cnn.com/2020/11/21/world/coronavirus-vaccine-dry-ice-intl/index.html 

  67. https://www.cganet.com/compressed-gas-industry-expects-sufficient-dry-ice-supply-for-covid-19-vaccines-in-us-canada/ 

  68. https://www.cbs58.com/news/cheese-industry-threatened-by-covid-dry-ice-demand 

  69. https://www.gasworld.com/covid-19-vaccine-dry-ice-set-for-spike-in-demand/2020109.article 

  70. https://simpleflying.com/boeing-aircraft-vaccine-capacity-increased/ 

  71. https://www.wsj.com/articles/united-begins-flying-pfizers-covid-19-vaccine-11606512293 

  72. https://www.freightwaves.com/news/faa-issues-dry-ice-alert-to-airlines-carrying-vaccine 

  73. https://va-q-tec.com/en/technology/phase-change-materials/ 

  74. https://www.reuters.com/article/health-coronavirus-va-q-tec-idUSKBN2841KU?taid=5fbd0e5e39486a0001899664&utm_campaign=trueAnthem:+Trending+Content&utm_medium=trueAnthem&utm_source=twitter 

  75. https://www.cvdvaccine.ca/files/Pfizer%20BioNTech%20COVID-19%20Vaccine%20–%20Shipping%20and%20Handling%20Guidelines.pdf 

  76. https://controlant.com/blog/2020/controlant-now-providing-monitoring-and-supply-chain-visibility-for-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-distribution-and-storage/ 

  77. https://www.pfizer.com/products/coronavirus/manufacturing-and-distribution 

  78. https://www.mckesson.com/Our-Stories/Demystifying-the-Cold-Chain/ 

  79. https://www.zdf.de/nachrichten/panorama/coronavirus-impfstoff-logistik-100.html 

  80. https://www.schott.com/english/news/press.html?NID=com5812 

  81. https://www.handelsblatt.com/unternehmen/industrie/verpackungshersteller-gerresheimer-will-bis-zu-eine-milliarde-impfflaeschchen-liefern/26732650.html 

  82. https://www.stevanatogroup.com/en/news-events/press-releases/stevanato-group-signs-an-agreement-with-the-coalition-for-epidemic-preparedness-innovations-cepi/ 

  83. https://www.newyorker.com/magazine/2020/12/07/the-race-to-make-vials-for-coronavirus-vaccines 

  84. https://www.corning.com/worldwide/en/about-us/news-events/news-releases/2020/05/corning-and-pfizer-announce-new-supply-agreement-for-corning-valor-glass-packaging.html 

  85. https://www.corning.com/worldwide/en/about-us/news-events/news-releases/2020/06/us-departments-of-defense-health-human-services-select-corning-valor-glass-packaging-to-accelerate-delivery-of-covid-19-vaccines.html 

  86. https://www.corning.com/worldwide/en/about-us/news-events/news-releases/2015/06/corning-agrees-to-purchase-gerresheimers-pharmaceutical-glass-tubing-business.html 

  87. https://www.sio2ms.com/news/48-barda 

  88. https://www.biopharmadive.com/news/coronavirus-vaccine-vials-supply-bottleneck/578793/ 

  89. https://www.defense.gov/Newsroom/Releases/Release/Article/2184808/dod-awards-138-million-contract-enabling-prefilled-syringes-for-future-covid-19/source/GovDelivery/ 

  90. https://apiject.com/wp-content/uploads/2020/11/APIJECT-PRESS-RELEASE-FINAL-%E2%80%93-201119-%E2%80%93-1.pdf 

  91. https://www.cvdvaccine.ca/product-storage-and-dry-ice 

  92. https://coronavirus.health.ny.gov/system/files/documents/2020/12/hospital_vaccine_guidance_week1.pdf 

  93. https://marginalrevolution.com/marginalrevolution/2021/01/the-magical-extra-doses-and-supply-chain-optimization.html 

  94. https://www.supplychaindive.com/news/nitrile-glove-supply-chain-procurement-MSC-Industrial/593145/ 

  95. https://www.reuters.com/article/asia-rubber-idUSL4N2HE0BD 

  96. http://showacareers.com 

  97. https://www.zdf.de/nachrichten/panorama/coronavirus-impfstoff-logistik-100.html